La città si trova nella parte meridionale delle Marche e dista 28 km dal mare Adriatico. Il suo centro urbano sorge ad un'altitudine di 154 m s.l.m., nella zona di confluenza tra il fiume Tronto ed il torrente Castellano, circondato per tre lati da colline, tra cui vi sono la montagna dell'Ascensione, il colle San Marco e la montagna dei Fiori. Il suo territorio è contornato da due aree naturali protette: il Parco Nazionale del Gran Sasso e Monti della Laga a sud ed il Parco Nazionale dei Monti Sibillini a nord-ovest.

Ascoli Piceno ha un'exclave (Piana della Forcella) compresa tra il comune di Acquasanta Terme, quello di Roccafluvione e un'exclave di quest'ultimo (Forcella).